خلاصه اجرایی

ویتامین D3 (کوله‌کلسیفرول) شکل ارجح مکمل ویتامین D است که از پیش‌ساز 7-دهیدروکلسترول در پوست تحت تابش UVB ساخته می‌شود و پس از دو هیدروکسیلاسیون در کبد و کلیه به کلسیتریول فعال تبدیل می‌گردد 1. شیوع کمبود ویتامین D در جهان بیش از یک میلیارد نفر و در ایران طبق متاآنالیز 48 مطالعه، 61.9% در زنان و 45.64% در مردان برآورد شده است 2. راهنمای IOM مقدار توصیه شده روزانه (RDA) را 600 واحد برای بزرگسالان تا 70 سال و 800 واحد برای بالای 70 سال تعیین کرده است 1، در حالی که انجمن غدد درون‌ریز 1000 تا 2000 واحد روزانه برای دستیابی به سطح سرمی بالای 30 نانوگرم بر میلی‌لیتر پیشنهاد می‌دهد 3. ویتامین D3 از نظر افزایش سطح 25(OH)D حدود 1.7 تا 3 برابر قوی‌تر و با ماندگاری طولانی‌تر نسبت به D2 است 4. حداکثر مجاز مصرف (UL) برابر 4000 واحد در روز است و مسمومیت معمولا با سطوح سرمی بالای 150 نانوگرم بر میلی‌لیتر و هایپرکلسمی بروز می‌کند 5.

1. متابولیسم و مکانیسم عمل

ویتامین D یک ویتامین محلول در چربی از خانواده سکرواستروئیدها است. ویتامین D3 در پوست از 7-دهیدروکلسترول تحت UVB با طول موج 290-320 نانومتر به پیش‌ویتامین D3 و سپس کوله‌کلسیفرول تبدیل می‌شود 6. فرم D2 (ارگوکلسیفرول) منشا گیاهی و قارچی دارد، در حالی که D3 منشا حیوانی و پوستی است 6.

ویتامین D از طریق انتشار ساده و پروتئین‌های حامل غشای روده جذب می‌شود و حضور چربی جذب آن را افزایش می‌دهد 1. سپس در کبد توسط آنزیم‌های CYP2R1 و CYP27A1 به 25-هیدروکسی ویتامین D یا کلسی‌دیول با نیمه‌عمر 2 تا 3 هفته تبدیل می‌شود 6. در کلیه توسط CYP27B1 به شکل فعال 1,25-دی‌هیدروکسی ویتامین D یا کلسیتریول تبدیل می‌گردد که با اتصال به گیرنده VDR و هترودایمریزاسیون با RXR بیان ژن‌های متعدد را تنظیم می‌کند 1. VDR در روده، استخوان، کلیه، پاراتیروئید، سلول‌های ایمنی، پوست، مغز، قلب و پانکراس بیان می‌شود، که توجیه‌کننده اثرات اسکلتی و غیراسکلتی است 7.

2. وضعیت سرمی و راهنماهای مصرف

سطح سرمی 25(OH)D شاخص اصلی وضعیت ویتامین D است 1. طبقه‌بندی مورد توافق:

این آستانه‌ها برگرفته از Food and Nutrition Board است 1. برخی راهنماها مانند اروپای مرکزی سطح مطلوب 30 تا 50 ng/mL را پیشنهاد می‌کنند 7.

2.1 مقادیر توصیه شده

حد مجاز UL برای بزرگسالان 4000 واحد در روز توسط IOM تعیین شده است 1. مطالعات اخیر نشان داده‌اند که دوز روزانه 2000 واحد برای چندین سال در افراد با وضعیت کافی اولیه نیز ایمن است [8].

رژیم‌های متناوب به دلیل نیمه‌عمر طولانی نیز موثرند: 7000 تا 14000 واحد هفتگی یا 30000 تا 60000 واحد ماهانه معادل 1000-2000 واحد روزانه است 7. یک کارآزمایی تصادفی نشان داد که 30000 واحد هفتگی در 8 هفته 95% بیماران را به بالای 25 ng/mL رساند در حالی که 1000 واحد روزانه تنها 33% را به این سطح رساند 7.

3. شیوع کمبود: جهان و ایران

کمبود ویتامین D به عنوان یک پاندمی میکرونوترینتی شناخته می‌شود و بیش از یک میلیارد نفر را درگیر کرده است 2. شیوع جهانی در سالمندان 50%، در بزرگسالان آمریکا 30-50% و در اروپا 20-30% گزارش شده است 2. حتی در کشورهای آفتابی مانند چین، ترکیه، هند، ایران و عربستان شیوع 30 تا 93% طی دو دهه گذشته گزارش شده است 2.

متاآنالیز ایران شامل 18531 فرد از 48 مطالعه (2000 تا 2016) نشان داد:

• مردان: 45.64% (95% CI: 29.63-61.65)
• زنان: 61.90% (95% CI: 48.85-74.96)
• زنان باردار: 60.45% (95% CI: 23.73-97.16) 2

مطالعات دیگر شیوع 72.1% در مردان و 75.1% در زنان ایرانی را گزارش کرده‌اند 2. عوامل موثر شامل پوشش، رنگ پوست تیره‌تر، آلودگی هوا، ساعات کاری داخل منزل، استفاده از ضدآفتاب و عدم غنی‌سازی مواد غذایی است.

4. فواید بالینی مکمل D3

4.1 سلامت اسکلتی

ویتامین D جذب کلسیم و فسفر روده‌ای را افزایش داده و از راشیتیسم در کودکان و استئومالاسی در بزرگسالان جلوگیری می‌کند 1. همراه با کلسیم از پوکی استخوان در سالمندان محافظت می‌کند. دوز 700 یا 800 واحد روزانه افزایش اندک اما معنادار تراکم استخوان لومبار و گردن فمور در زنان بالای 65 سال نشان داده است.

4.2 عملکرد غیراسکلتی

بیان گسترده VDR توجیه‌کننده اثرات زیر است:

• ایمنی: تنظیم تکثیر و تمایز سلول‌های ایمنی، کاهش سیتوکین‌های پیش‌التهابی، محافظت در برابر عفونت‌های تنفسی 9.
• خودایمنی: کارآزمایی VITAL با 25,871 شرکت‌کننده نشان داد مصرف روزانه 2000 واحد کوله‌کلسیفرول خطر بیماری‌های خودایمنی جدید را 22% کاهش می‌دهد 7.
• متابولیک و قلبی عروقی: ارتباط سطوح پایین با افزایش ریسک دیابت نوع 2، بیماری قلبی، سندرم متابولیک مشاهده شده است 10.
• روان: کمبود با افسردگی، خستگی و درد مزمن اسکلتی عضلانی همراه است؛ مکمل 7000 واحد روزانه کاهش معنادار علائم افسردگی و درد را نشان داده است 7.

مرور روایتی اخیر روی کوله‌کلسیفرول با دوز بالا بهبود تراکم استخوان، هموستاز ایمنی، کنترل گلیسمی و کاهش التهاب را در جمعیت‌های خاص گزارش کرده است 10.

5. گروه‌های در معرض خطر

• افراد مسن بالای 65 سال به دلیل کاهش کارایی سنتز پوستی 7
• افراد با پوست تیره، پوشش کامل یا استفاده مداوم ضدآفتاب
• افراد چاق: ویتامین D در بافت چربی به دام می‌افتد و نیاز 2 تا 3 برابری دارند 3
• زنان باردار و شیرده: کمبود با پره‌اکلامپسی، دیابت بارداری و وزن کم هنگام تولد مرتبط است
• بیماران با سوءجذب (سلیاک، کرون، فیبروز کیستیک، جراحی باریاتریک)، بیماری مزمن کلیه و کبد
• مصرف‌کنندگان طولانی‌مدت گلوکوکورتیکوئید، ضدتشنج، ضدقارچ و کلستیرامین 11

6. اشکال دارویی و تفاوت D2 در برابر D3

6.1 تفاوت D2 و D3

هر دو شکل پس از هیدروکسیلاسیون به شکل فعال مشابه تبدیل می‌شوند اما فارماکوکینتیک متفاوت دارند. ویتامین D2 نیمه‌عمر کوتاه‌تر و میل ترکیبی کمتر به پروتئین ناقل VDBP، هیدروکسیلاز کبدی و گیرنده VDR دارد [12]. متاآنالیز سیستماتیک نشان داد مداخله با کوله‌کلسیفرول موثرتر از ارگوکلسیفرول در بهبود وضعیت ویتامین D است 4. مطالعات تجربی افزایش 1.7 تا 3 برابری قدرت D3 نسبت به D2 در افزایش 25(OH)D سرمی را گزارش کرده‌اند 4. همچنین مصرف D2 می‌تواند سطح 25(OH)D3 را تا 42% کاهش دهد 4. به همین دلیل راهنماهای استئوپروز اخیر تنها کوله‌کلسیفرول را توصیه می‌کنند.

6.2 اشکال موجود در بازار

مکمل ویتامین D3 به صورت قطره خوراکی، قرص، کپسول نرم ژلاتینی، کپسول سخت، فیلم اوردیسپرسیبل و آمپول روغنی خوراکی یا تزریقی عرضه می‌شود 9. به دلیل محلول در چربی بودن، زیست‌دستیابی آن وابسته به حلالیت در میسل‌های صفراوی است. مطالعات مقایسه‌ای نشان داده‌اند که محلول روغنی معمولا زیست‌دستیابی بیشتری نسبت به فرم خشک جامد دارد، اما فناوری‌های نوین مانند سوکروزومیال اوردیسپرسیبل توانسته‌اند افزایش سریع‌تر و پایدارتر 25(OH)D را نسبت به قرص جویدنی و سافت‌ژل نشان دهند 9. مصرف همراه با وعده حاوی چربی جذب را بهبود می‌بخشد.

دوزهای رایج در ایران و جهان:

• روزانه: 400، 1000، 2000 واحد
• هفتگی: 50000 واحد
• ماهانه: 50000 واحد
• آمپول خوراکی: 50000، 100000، 200000، 300000 واحد

7. ایمنی، عوارض و مسمومیت

مکمل D3 در دوزهای توصیه شده بسیار ایمن است. عوارض مسمومیت ناشی از هایپرکلسمی است 5.

آستانه‌ها:

• سطح سرمی بالای 100 ng/mL (>250 nmol/L) به عنوان مصرف بیش از حد
• بالای 150 ng/mL (>375 nmol/L) مسمومیت بالینی 5

علائم هایپرکلسمی:

• گوارشی: تهوع، استفراغ، بی‌اشتهایی، یبوست، درد شکمی 5
• کلیوی: پلی‌اوری، پلی‌دیپسی، دهیدراتاسیون، سنگ کلیه، نفروکلسینوز، نارسایی کلیه 5
• عصبی عضلانی: خستگی، سرگیجه، ضعف، گیجی، توهم، در موارد شدید کما 5
• قلبی عروقی: فشار خون بالا، آریتمی

مسمومیت معمولا با مصرف طولانی‌مدت بیش از 10000 واحد روزانه یا خطاهای نسخه‌نویسی رخ می‌دهد 5. در مطالعه کانادایی مصرف تا 20000 واحد روزانه تا سطح 60 ng/mL بدون شواهد مسمومیت گزارش شد، اما این دوز برای عموم توصیه نمی‌شود. افراد با اختلالات گرانولوماتوز، لنفوم یا اختلال متابولیسم ویتامین D مستعدتر هستند.

8. تداخلات دارویی

• کاهش اثر ویتامین D: القاکننده‌های قوی CYP3A4 شامل کاربامازپین، فنوباربیتال، فنی‌توئین، پریمیدون و ریفامپین متابولیسم غیرفعال‌سازی ویتامین D را افزایش می‌دهند 11. گلوکوکورتیکوئیدها کاتابولیسم ویتامین D را افزایش و جذب کلسیم را کاهش می‌دهند.
• افزایش اثر و تداخل دوطرفه با استاتین‌ها: برخی استاتین‌ها مانند آتورواستاتین و روزوواستاتین سطح 25(OH)D و 1,25(OH)2D را افزایش می‌دهند و متقابلا ویتامین D ممکن است غلظت آتورواستاتین را کاهش دهد اما اثربخشی کاهنده کلسترول حفظ می‌شود 11.
• کاهش جذب: کلستیرامین، ارلیستات، مهارکننده‌های پمپ پروتون و چربی‌گیرها جذب ویتامین D را مختل می‌کنند 11.
• افزایش خطر هایپرکلسمی: مصرف همزمان با تیازیدها یا کلسیم بالا.

پایش سطح کلسیم و 25(OH)D در مصرف‌کنندگان این داروها توصیه می‌شود.

9. نکات کاربردی برای داروخانه

1. غربالگری بدون آزمایش برای همه توصیه نمی‌شود، اما برای گروه‌های پرخطر اندازه‌گیری 25(OH)D منطقی است 7.
2. برای پیشگیری در بزرگسالان سالم 1000-2000 واحد روزانه یا معادل هفتگی آن را پیشنهاد دهید؛ در افراد بالای 75 سال و چاق 2000-4000 واحد روزانه مطابق راهنمای اروپای مرکزی.
3. برای درمان کمبود (سطح <20 ng/mL) پروتکل‌های رایج شامل 50000 واحد هفتگی به مدت 6-8 هفته و سپس نگهدارنده 1500-2000 واحد روزانه است 7.
4. D3 را به D2 ترجیح دهید به دلیل قدرت بیشتر و کاهش کمتر D3 سرمی 4.
5. به بیمار توصیه کنید مکمل را همراه با وعده اصلی حاوی چربی مصرف کند و از مصرف خودسرانه دوزهای بسیار بالا مانند 50000 واحد روزانه پرهیز کند.
6. در مورد عوارض هایپرکلسمی آموزش دهید و در صورت مصرف داروهای تداخل‌کننده، مشاوره پزشکی را یادآوری کنید.

نتیجه‌گیری

ویتامین D3 مکملی کم‌هزینه، ایمن و موثر برای جبران کمبود شایع در جمعیت ایرانی است. با توجه به شیوع بالای 60% در زنان و 45% در مردان ایرانی، ارائه مشاوره فعال در داروخانه در مورد دوز مناسب، تفاوت D3 و D2، اشکال دارویی با زیست‌دستیابی بهتر و رعایت حد مجاز 4000 واحد روزانه می‌تواند نقش کلیدی در پیشگیری از عوارض اسکلتی و بهبود پیامدهای ایمنی و متابولیک ایفا کند.

Sources

1 NIH ODS — Vitamin D - Health Professional Fact Sheet
2 Tabrizi et al. — High Prevalence of Vitamin D Deficiency among Iranian Population: Systematic Review and Meta-Analysis
3 El-Hajj Fuleihan et al. — Vitamin D3 Dose Requirement That Raises 25-Hydroxyvitamin D to Desirable Level
4 Balachandar et al. — Relative Efficacy of Vitamin D2 and D3
5 Healthline — Signs, Symptoms, and Side Effects of Too Much Vitamin D
6 Ramasamy — Vitamin D Metabolism and Guidelines for Vitamin D Supplementation
7 Pludowski et al. — Supplementing Vitamin D in Different Patient Groups
8 PubMed — Vitamin D3 Supplementation: 2000 IU Daily Review
9 Bano et al. — Comparative Absorption Study of Vitamin D3 Formulations
10 PubMed — Cholecalciferol efficacy, safety, and implications in public health
11 Robien et al. — Drug-vitamin D interactions: Systematic Review